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骨修复材料的研究进展

 由于自体骨和异体骨移植治疗骨缺损存在许多不可避免的问题,所以,人们开始研制人工骨修复材料。本文综述了生物陶瓷、胶原、脱钙骨、合成聚合物等骨修复材料的研究和应用现状。这几类生物材料复合加工,研制出类似于人体骨组织的材料,将是今后骨修复材料的发展趋势。

1 概述
     由于创伤、感染、肿瘤以及发育异常等原因使骨丧失了一些骨质,而形成骨缺损。临床已经证明,自体骨移植是治疗骨缺损的最好方法,但其来源有限,取骨区有一定的并发症。异体骨具有自体骨的一些优越的组织特点,但其存在兔疫排斥反应,并有感染HIV和肝炎等病毒的可能,而且制样、处理和存贮的成本很高,所以其应用受到很大限制。为了克服这些局限,人们开始研究可用作骨替代物的人工材料,并要求它们具有稳定的力学性质,不易生物腐蚀,且具有骨传导和骨诱导作用。现用于骨修复的基质材料有两大类,一类是生物骨修复材料,是由自然存在的基质转化而得的材料,如热水处理转化的珊瑚材料、脱钙骨基质(DBM)等;另一类是全合成材料,如羟基磷灰石(HA)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)等,可用人工方法构造成多孔质材料。目前,人工骨修复材料的发展很快,现将近年来几类材料的研究综合讨论如下。

2 生物陶瓷骨修复材料
    生物陶瓷包括羟基磷灰石(HA)、三磷酸钙(TCP)、生物活性玻璃等,是生物相容性很好的骨修复替代材料,也是骨科领域研究的特点。有报道,在狗股骨中植人粒状HA,进行了长达8年之久的X线及组织学观察,尚未发现炎症及不良反应。Bruder将骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BM-SC)接种于多孔的圆柱状陶瓷上,修复了骨缺损,实验中没有出现异常反应。由海洋无脊椎动物而得到的珊瑚具有与皮质骨和松质骨相似的结构。通过动物模型和临床实验使用珊瑚HA证实,微血管侵入种植块,后来转化为成熟骨板,其生长过程与自体修复中所观察到的现象基本相同。TCP具有非常高的生物相容性,在骨移植基质研究中也受到普遍重视。但TCP比HA具有更高的可溶性,块状TCP的空隙率不足以便内生长完全,结合也不完全,并且脆性大。尽管存在这些问题,大孔的TCP还是被骨组织工程采用作为干骨重建的骨架。Baksh等用聚氨酯海绵方法编织出具有三维网络结构的新型多孔聚磷酸钙骨架材料(CPP),并进行了离体、在体研究,发现多孔的CPP骨架能促进骨生长,预示CPP材料可以成功地用作骨修复材料。

3 胶原及脱钙骨基质修复材料
    胶原是骨的主要成分,I型胶原及其交联纤维结构是骨细胞外基质中最丰富的蛋白。胶原的结构对矿物沉积具有诱导作用,它的表面含有沉积矿物的位点,而且与非胶原基质蛋白,特别是与生长因子结合,可有效地引发和控制矿化过程,促进骨形成并诱发至植入物中。一般认为,胶原无骨诱导作用,并不是很好的修复材料,但与骨胶原形成蛋白(BMP)、HA等材料复合后,其修复效果得到明显加强。有试验证实,虽然胶原本身在治疗骨干损伤中是无效的,但胶原与骨髓的结合优于自体松质骨。Johnson也发现,在胶原中加入HA和TCP制得复合物,其骨再生能力得到明显提高。目前,人们的研究热点是将胶原与BMP、HA、自体骨髓等材料复合,不断提高修复材料的机械性能和骨结合能力。
胶钙骨基质(DBM)中含有骨形成蛋白(BMP),具有骨诱导作用,是一种良好的修复材料。有人在临床上用脱钙骨成功地修复了颅面缺损。Robert用脱钙骨基质治疗骨不连、骨肿瘤和纤维损伤等骨科难症,进行了长达8年的跟踪观察,结果21个病人中18个完全痊愈,说明脱钙骨是治疗这些骨科难症的良好材料。然而Becker等报道移植手术后脱钙骨材料被吸收,没有成骨作用的实验结果。这个结果是对脱钙骨制备、移植技术、尸检抽样深度等研究的挑战。很显然,脱钙骨基质的制备和移植技术是确保治疗成功的关键。为了减少免疫反应,人们在脱钙骨的基础上,经过连续化学处理后制得骨基质明胶(BMG),由于在制备过程中彻底除去了骨形成蛋白之外的占95%的非胶原性蛋白和脂类,便其抗原性进一步降低,BMP的纯度相应提高,因而具有更恒定的骨诱导作用。Takagi用BMG修复大鼠直径8mm颅骨缺损。术后4周观察,BMG植人的愈合率为80%,缺损区有软骨和网状新骨形成。Kabiuchi报道了160例人BMG临床植入的研究工作,他把改进处理后的人BMG用于需要植骨的病人,骨结合的成功率为98%,他认为BMG填充骨缺损最为合适。但由于BMG制备过程复杂,并且骨诱导活性不稳定,近年来的研究应用较少。

4 合成聚合物修复材料
     合成聚合物基质具有能可控性、避免免疫反应以及良好的生物相容性等优点,从60年代中期,就开始用作修复材料。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)以及它们的共聚物(PLGA)是目前应用最广的几种可降解性材料。PLA是一种具有一定机械强度和良好加工性能的生物降解性材料,PGA在体内无毒,无积蓄,具有良好的生物相容性。在缝线材料方面的应用已证实PGA具有良好的生物相容性。合成聚合物可以以不同形式结合生长因子或其他化合物制备多相释放系统,并可根据骨缺损的形状和大小制成结合骨生长的三维结构。Mikos进行了大量的研究,最后采用层压技术成功地制成了具有三维多孔结构的聚合物泡沫,层压的微孔彼此相通,空隙率达90%。这种多孔性结构为细胞提供了较大的粘附面,有利于细胞的粘附,并且允许血管的向内生长,从而加速了移植部位的骨重建。

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